Une étude suggère un moyen de redynamiser T c fatigué

COLUMBUS, Ohio – Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital et Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James) suggère un moyen de redynamiser les cellules immunitaires tueuses critiques qui sont devenues épuisés lorsqu’ils luttent contre le cancer ou les infections virales chroniques.

Les cellules immunitaires appelées cellules T CD8 sont d’une importance cruciale dans les efforts du système immunitaire pour éliminer les cellules cancéreuses et les cellules infectées par des virus du corps. Ces cellules sont également des acteurs clés dans les thérapies immunitaires appelées blocage des points de contrôle immunitaire et thérapie CAR T-cell.

Pour cette étude animale et cellulaire, les chercheurs ont d’abord développé un nouveau système modèle pour étudier le dysfonctionnement des lymphocytes T CD8 humains et déterminer si le dysfonctionnement peut être inversé.

Les travaux ont révélé que la signalisation chronique par le facteur de croissance transformant bêta 1 (TGFβ1) accélère la perte de fonction des cellules tueuses. Il a également montré que la stimulation de l’activité d’une cytokine appelée protéine morphogénétique osseuse 4 (BMP4) tout en bloquant le TGFβ1 pouvait préserver la fonction des cellules T CD8 humaines stimulées de manière chronique. Cela a également amélioré les réponses des modèles animaux aux tumeurs et à une infection virale chronique.

Les chercheurs rapportent leurs découvertes dans la revue Immunologie naturelle.

“Lorsque les cellules T tueuses deviennent gravement dysfonctionnelles, elles sont incapables d’éliminer efficacement le cancer ou les infections virales du corps, et elles ne répondent pas bien aux immunothérapies”, a déclaré le chercheur principal Hazem Ghoneim, professeur adjoint au Département des infections microbiennes et de l’immunité.

“Nous avons découvert que le rééquilibrage de la signalisation TGFβ1 et BMP peut libérer ces lymphocytes T dysfonctionnels et améliorer leur réponse aux immunothérapies à base de lymphocytes T et à d’autres thérapies immunitaires”, a déclaré Ghoneim, qui est également membre de l’OSUCCC – James Cancer Biology Research Program.

“Cette nouvelle stratégie pourrait potentiellement améliorer l’efficacité de ces thérapies et aider à éliminer plus efficacement les infections chroniques ou les tumeurs”, a-t-il ajouté.

Ghoneim et ses collègues ont estimé que les signaux du microenvironnement tumoral déclenchaient probablement le déplacement des cellules T vers une voie conduisant au dysfonctionnement. Ils ont également estimé que l’identification des signaux clés impliqués dans ce changement révélerait de nouvelles cibles susceptibles d’améliorer l’efficacité des thérapies immunitaires à cellules T.

Une exposition constante aux antigènes des cellules cancéreuses dans le microenvironnement de la tumeur fait que les lymphocytes T tueurs montrent des signes d’épuisement léger et deviennent légèrement dysfonctionnels. Les chercheurs ont découvert que ces cellules T légèrement dysfonctionnelles sont conduites à un état de dysfonctionnement profond par une exposition chronique au TGFβ1 qui reste stable même après le repos des cellules.

Ils ont également découvert que la cytokine BMP4 limite l’épuisement et améliore la survie des lymphocytes T CD8 stimulés de façon chronique.

Les chercheurs ont ensuite utilisé des modèles animaux pour montrer que l’ajustement de l’équilibre de la signalisation TGFβ1 et BMP pouvait :

  • Maintenir la capacité de destruction des tumeurs des lymphocytes T CD8 humains ;
  • Boostez les réponses des lymphocytes T épuisés à une thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire ; et
  • Contrôler une infection virale chronique de la chorioméningite lymphocytaire chronique.

“Nos découvertes”, a déclaré Ghoneim, “indiquent que les niveaux relatifs de TGF bêta et de protéine morphogénétique osseuse dans un microenvironnement tumoral influencent fortement la fonction des lymphocytes T CD8 stimulés de manière chronique, révélant une nouvelle stratégie potentielle pour reprogrammer épigénétiquement les lymphocytes T dysfonctionnels pendant le blocage du point de contrôle immunitaire. thérapie.”

Financement : cette étude a été soutenue par un financement de démarrage du Comprehensive Cancer Center et du College of Medicine de l’Ohio State University.

Les autres chercheurs de l’État de l’Ohio impliqués dans cette étude étaient Abbey A. Saadey, Amir Yousif, Nicole Osborne, Roya Shahinfar, Yu-Lin Chen, Brooke Laster, Meera Rajeev, Parker Bauman et Amy Webb.

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Journal

Immunologie naturelle

Sujet de recherche

Cellules

Date de publication des articles

21-déc-2022

The article is in English

Tags: Une étude suggère moyen redynamiser fatigué

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