ST. LOUIS – Doug Whitney a hérité de la même mutation génétique qui a donné la maladie d’Alzheimer à sa mère, son frère et des générations d’autres parents à l’âge inhabituellement jeune de 50 ans.
Pourtant, c’est un 73 en bonne santé, son esprit toujours vif. D’une manière ou d’une autre, l’homme de Washington a échappé à son destin génétique.
Il en a été de même pour une femme colombienne qui a esquivé le destin similaire d’Alzheimer de sa propre famille pendant près de trois décennies.
Pour les scientifiques, ces rares « évadés » n’ont pas eu que de la chance. Ils offrent une occasion sans précédent d’apprendre comment le corps peut naturellement résister à la maladie d’Alzheimer.
“Ce sont souvent des individus uniques qui nous fournissent vraiment des percées”, a déclaré le Dr Eric McDade de l’Université de Washington à St. Louis, où l’ADN de Whitney est en train d’être parcouru pour trouver des réponses.
L’espoir : Si les chercheurs pouvaient découvrir et imiter tout ce qui protège ces évadés, ils pourraient développer de meilleurs traitements – même des thérapies préventives – non seulement pour les familles aux prises avec la maladie d’Alzheimer héréditaire, mais pour tout le monde.
“Nous ne faisons que découvrir cette approche de la maladie”, a déclaré le neuropsychologue Yakeel Quiroz du Massachusetts General Hospital, qui a aidé à étudier la femme colombienne. “Une personne peut réellement changer le monde – comme dans son cas, tout ce que nous avons appris d’elle.”
L’équipe de Quiroz a une assez bonne idée de ce qui a protégé Aliria Piedrahita de Villegas – une bizarrerie génétique supplémentaire qui a apparemment contré les dommages causés par la mutation de la maladie d’Alzheimer de sa famille. Mais les tests ont montré que Whitney n’avait pas ce facteur de protection, donc quelque chose d’autre devait protéger son cerveau.
Aujourd’hui, les scientifiques sont à la recherche d’encore plus d’évadés de la maladie d’Alzheimer – des personnes qui ont peut-être simplement supposé qu’elles n’avaient pas hérité de la mutation de leur famille parce qu’elles sont en bonne santé bien après l’âge auquel leurs proches tombent toujours malades.
“Ils pensent juste que c’est une sorte de chance du tirage au sort et il se peut en fait qu’ils soient résilients”, a déclaré McDade, un chercheur d’un réseau de l’Université de Washington qui suit environ 600 membres de plusieurs familles touchées – dont Whitney, l’évadé.
«Je suppose que cela m’a rendu assez spécial. Et ils ont commencé à pousser, à pousser et à faire des tests supplémentaires sur moi », a déclaré l’homme de Port Orchard, Washington. “Je leur ai dit, vous savez, je suis là pour tout ce dont vous avez besoin.”
Les réponses ne peuvent pas venir assez rapidement pour le fils de Whitney, Brian, qui a également hérité du gène familial dévastateur. Il a atteint l’âge fatidique de 50 ans sans symptômes mais sait que ce n’est pas garanti.
“Je compare ma génétique à un mystère de meurtre”, a déclaré Brian Whitney, qui se porte volontaire pour des études à l’Université de Washington qui incluent le test d’un médicament préventif expérimental. “Nos corps de preuves littéraux sont ce dont ils ont besoin pour résoudre l’affaire.”
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Plus de 6 millions d’Américains et environ 55 millions de personnes dans le monde sont atteints de la maladie d’Alzheimer. Le simple fait de vieillir est le principal risque – c’est généralement une maladie des personnes de plus de 65 ans.
Moins de 1% des cas d’Alzheimer sont causés par l’héritage d’une seule copie d’un gène muté particulier. Les enfants d’un parent atteint ont 50 % de chances d’hériter du gène familial de la maladie d’Alzheimer. S’ils le font, ils sont presque assurés de tomber malades à peu près au même âge que leurs parents.
Cette quasi-certitude permet aux scientifiques d’étudier ces familles et d’acquérir des informations essentielles sur la façon dont la maladie d’Alzheimer se forme. Il est maintenant clair que des changements silencieux se produisent dans le cerveau au moins deux décennies avant les premiers symptômes – une fenêtre potentielle pour intervenir. Parmi les coupables, l’amyloïde collante commence à s’accumuler, suivie d’enchevêtrements de tau qui tuent les neurones.
Que se passe-t-il à la place dans le cerveau des résilients ?
“C’est pourquoi je suis ici”, a déclaré Doug Whitney, qui pendant des années a donné des échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien et subi des scanners cérébraux et des examens cognitifs, à la recherche d’indices. “C’est tellement important que les gens dans ma situation se manifestent.”
Les grands-parents de Whitney ont eu 14 enfants et 10 d’entre eux ont développé la maladie d’Alzheimer à un stade précoce. Le premier drapeau rouge pour sa mère : Thanksgiving 1971, quand elle a oublié la recette de tarte à la citrouille qu’elle avait toujours faite de mémoire.
“Cinq ans plus tard, elle était partie”, a déclaré Whitney.
À l’époque, les médecins ne connaissaient pas grand-chose à la maladie d’Alzheimer. Ce n’est que dans les années 1990 que des équipes de recherche distinctes ont prouvé que trois gènes différents, lorsqu’ils sont mutés, peuvent chacun causer cette forme héréditaire unique de la maladie. Ils accélèrent chacun l’accumulation anormale d’amyloïde.
La famille de Doug Whitney ne pouvait que regarder et s’inquiéter alors que son 50e anniversaire allait et venait. Son frère aîné avait commencé à montrer des symptômes à 48 ans. (Certains autres frères et sœurs ont ensuite été testés et n’ont pas hérité du gène, bien que deux ne le sachent toujours pas.)
“Nous avons traversé environ 10 ans lorsque les enfants appelaient à la maison leur première question était, ‘Comment va papa?’”, se souvient sa femme Ione Whitney. “Au moment où il a eu 60 ans, nous sommes allés, wow, nous avons battu le tirage au sort.”
Mais pas comme il l’avait espéré. En 2010, poussé par un cousin, Whitney a rejoint la recherche de St. Louis. Il a également accepté un test génétique dont il s’attendait à ce qu’il rassure définitivement que ses enfants ne seraient pas confrontés au même souci – seulement pour apprendre qu’il avait hérité de la mutation familiale après tout.
“Il a en quelque sorte été nivelé par ce résultat”, a déclaré Brian Whitney.
Alors que Brian a hérité du gène familial, sa sœur Karen ne l’a pas fait, mais elle aussi fait partie de la même étude, dans le groupe de comparaison en bonne santé.
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Les chercheurs américains ne sont pas les seuls à trouver des réponses. En Amérique du Sud, des scientifiques suivent une immense famille élargie en Colombie qui partage une variante similaire à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Les porteurs de ce gène muté commencent à présenter des problèmes de mémoire au début de la quarantaine.
En revanche, un membre de la famille – Piedrahita de Villegas – a été considéré comme ayant une «résistance extrême», sans aucun symptôme cognitif jusqu’à ses 70 ans. Les chercheurs ont transporté la femme au laboratoire de Quiroz à Boston pour des scintigraphies cérébrales. Et lorsqu’elle est décédée à 77 ans d’un mélanome avec seulement de légers signes de démence, son cerveau a été donné à l’Université colombienne d’Antioquia pour un examen plus approfondi.
Son cerveau était bourré de plaques amyloïdes emblématiques de la maladie d’Alzheimer. Mais les chercheurs ont trouvé très peu de tau – et bizarrement, ce n’était pas dans le centre de la mémoire du cerveau mais dans une région très différente.
Il est clair que quelque chose a affecté la façon dont tau s’est formé et où. “La chose que nous ne savons pas avec certitude, c’est pourquoi”, a déclaré Quiroz.
L’ADN a offert un suspect : une mutation ultra-rare sur un gène non apparenté.
Ce gène APOE se décline en différentes variétés, y compris une version notoire pour augmenter le risque de maladie d’Alzheimer traditionnelle chez les personnes âgées et une autre qui est liée à un risque plus faible. Normalement, la version APOE3 que Piedrahita de Villegas portait ne fait aucune différence pour la démence.
Mais remarquablement, les deux copies de son gène APOE3 ont été altérées par la mutation rare “Christchurch” – et les chercheurs pensent que cela a bloqué le tau toxique.
Pour commencer à le prouver, l’équipe de Quiroz a utilisé des cellules conservées de Piedrahita de Villegas et d’un autre patient colombien pour faire pousser du tissu cérébral dans des plats de laboratoire. Les cellules ayant reçu la mutation de Christchurch ont développé moins de tau.
“Nous avons encore du travail à faire, mais nous nous rapprochons de la compréhension du mécanisme”, a déclaré Quiroz.
Cette recherche a déjà des implications pour un domaine qui a longtemps considéré que la lutte contre l’amyloïde était l’étape clé du traitement de la maladie d’Alzheimer.
Au lieu de cela, peut-être “nous avons juste besoin de bloquer ce qui est en aval”, a déclaré le Dr Richard Hodes, directeur de l’Institut national sur le vieillissement.
Et puisque Whitney, l’homme de Washington, n’a pas cette mutation supplémentaire, “il peut y avoir plusieurs voies d’évasion”, a ajouté Hodes.
À Saint-Louis, des chercheurs vérifient un autre indice : peut-être que quelque chose de spécial dans le système immunitaire de Whitney protège son cerveau.
Les résultats alimentent également la recherche de plus d’évadés à comparer. L’équipe de l’Université de Washington a récemment commencé à étudier celui qui n’a aucun lien avec Whitney. En Colombie, Quiroz a déclaré que les chercheurs étudient quelques autres évadés possibles.
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Cette recherche de réponses ne concerne pas seulement les scientifiques. Le fils de Whitney, Brian, estime qu’il passe environ 25 jours par an à subir différents bilans de santé et procédures, dont beaucoup loin de son domicile de Manson, Washington, dans le cadre de la recherche sur la maladie d’Alzheimer.
Cela inclut toutes les deux semaines, se connecter à une pompe qui administre un médicament expérimental anti-amyloïde. Il subit également des scintigraphies cérébrales régulières pour vérifier les effets secondaires.
Vivre avec l’incertitude est difficile et il fait parfois des cauchemars à propos de la maladie d’Alzheimer. Il essaie de suivre ce qu’il sait maintenant être le mantra de ses parents : “Tirez le meilleur parti de la vie jusqu’à 50 ans et tout ce qui suit est un bonus.”
Il prend beaucoup de temps pour aller pêcher et camper avec sa fille Emily, maintenant âgée de 12 ans, à qui on n’a pas encore parlé du gène familial. Il espère qu’il y aura des réponses au moment où elle sera adulte et qu’elle pourra envisager de se faire tester.
“Quand je passe une mauvaise journée et que je décide peut-être de ne pas continuer (la recherche), je pense à elle et tout s’évanouit”, a-t-il déclaré.
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